刘邦病势日益沉重，刘叔也赶到了长安，内宫中刘邦问刘叔道“三哥，三哥，我没有让你失望吧？”刘叔说“你很不错，除了那几个异姓王，你对其他人都不错，对百姓也很好。我很高兴有你这么个弟弟。不要怕，不要怕，你对百姓好，就是功德无量，有我在，你死后定不会受罪！”刘邦指着赤霄剑，“这把帝王之剑我还给哥哥吧？”刘叔摇了摇头，“你拿着吧，有用的，你死后把这把剑带入棺中，我自有安排。”刘邦又说“我死后大汉会怎么样，不会真的……？”刘叔掐指一算，说半个周朝吧。刘邦点点头，“能有四百年基业，我也可以瞑目了。只是我死后，吕后会不会取代我们刘姓江山？”刘叔说“没事，她答应过我，绝不会乱政，不然我自有办法对付她。我也答应了她，让她下辈子遇到一个对她一心一意的盖世英雄！”刘邦说“吕雉啊，吕雉你可真贪心啊！”说完又叹了口气，“只怪我太花心，也怪不得你。”刘邦又想起什么说道“我此时对韩信他们几个异性王还是过意不去”，刘叔说“没事，我已经安排他们几个成为了阴帅。”刘邦又说“萧何，曹参，夏侯婴对我都有救命之恩，我之前差点还想杀了萧何！”刘叔说“没事的，没事。我会替你报答他们的。”刘邦又问“张良呢？刘叔说张良时日也快了，他我也会报答的。”刘邦又说“我也安排了周勃和陈平，在吕后之后……应该不会看错人吧。”刘叔说“没事，天命是改不了的，那个算命的已经给出结果了。”
刘叔走后，吕后看着弥留中的刘邦，问他“死后人事的安排，萧相国死后，由谁来接替呢？”刘邦说曹参。吕后问“曹参之后是谁，刘邦说王陵，可以在曹参之后接任，但王陵智谋不足，可以由陈平辅佐。陈平虽然有智谋，但不能决断大事。周勃虽然不擅言谈，但为人忠厚，日后能稳定江山肯定是他，用他做太尉吧。”吕后又追问以后怎么办，刘邦说“以后的事你也不会知道了。”
四月二十五日刘邦崩于长安长乐宫，享年六十二岁葬于长陵，谥号高皇帝，庙号太祖。吕后，萧何，夏侯婴，陈平，周勃等人死后也皆葬在此处。刘邦死后七天，刘叔以雌雄剑召出刘邦，让刘邦带着赤霄剑入地府做了中央鬼帝！
刘邦去世，吕雉在此后四天秘不发丧，与审食其商议杀光功臣，后在郦商的劝解下放弃了此举，并为刘邦发丧，大赦天下。刘邦死后，太子刘盈即位，吕雉开始独掌大权，对那些为高祖侍寝而得宠幸的妃子如戚夫人等人，吕太后依旧非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见高祖的缘故，得以出宫，跟随儿子到代国，成为代王太后，太后的弟弟薄昭也跟随到代国。
吕雉做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿，子为王，母为虏。“终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”吕雉因而大怒，杀赵王刘如意，徙淮阳王刘友为赵，并将戚夫人斩去手脚，薰聋双耳，挖掉双目，又以哑药将她毒哑，这才抛入茅厕之中，称为“人彘”。吕雉竟然又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说这种事不是人作得出来的。臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。认为母亲如此惨无人道，已经违背常理，惊骇非常，而不愿处理政事。
萧何死后，曹参为相，采取无为而治，常言治道贵清静而民自定！为相后曹参每日除了饮酒几乎什么事都不做，皇帝生气就在朝堂上质问曹参，曹参脱帽谢罪委屈的说“请陛下想想看，陛下和高皇帝比如何？皇帝说我怎么敢跟先帝比？”曹参又问“陛下看我和萧何比，哪一个更高明？”汉帝说“你肯定比不上萧何！”于是曹参继续说“陛下说的对，高皇帝和萧何平天下，定法定，一应俱全，明确无误。现在陛下只需垂衣拱手，无为而治，我等一班朝臣守住自己的职责，按部就班，遵循原有的法度不变，不就可以了么？”于是曹参为汉相国，出入三年，载其清净，民以宁一……
过了不久，刘盈忧郁病逝，发丧期间，只见吕雉干哭，不见落泪。张良之子张辟强担任侍中，年仅十五岁，对丞相陈平说“太后只有惠帝一个儿子，如今死了，却只见她干哭而不悲伤，你知道是什么原因？”陈平反问是什么原因？张辟强说“惠帝没有年纪较大的儿子，太后害怕你们这班老臣。您现在应请求拜吕台、吕产、吕禄为将军，统领南北二军，并且让吕家的人都入宫，在朝廷执掌大权，这样吕后才会心安，你们才能有幸免于祸患。”陈平就按照张辟强的计策去做，吕雉果然高兴，哭起来也显得哀痛。吕氏的权势便从此开始。吕雉立太子刘恭为帝，自己临朝称制，行使皇帝职权，朝廷号令一概出自太后。
刘邦死前曾让陈平去诛杀樊哙，也是怕吕氏一族造反，陈平半路上对周勃说，樊哙是皇帝妹夫，这是皇亲贵族，这会皇帝想杀樊哙，万一后面反悔了，我们就遭殃了，不如还是把樊哙交给陛下吧。陈平在押送樊哙时听闻刘邦死了，自己马不停蹄的直奔刘邦灵前，哭天抢地，然后在灵台向吕后奏明处理樊哙的事情经过，吕后很满意，让他做了臣相。
吕后称制的第一年，果然司天监再一次观测到五星连珠的奇观，这正是诅咒被破之天象，吕后望向刘邦的长陵方向，又想起了那个超凡脱俗的刘叔，不知他现在去了哪里？
吕雉为了巩固自己的统治，也采取“无为而治”，重用其宠臣审食其及宦官张卿，然后布置党羽，大封诸吕及所爱后宫美人之子为王侯。随后杀掉赵王刘友，梁王刘恢亦自杀。右丞相王陵坚决反对封诸吕为王的政策，坚持高祖与大臣的盟约，“非刘氏而王，天下共击之。”吕雉不高兴，就让他担任皇帝的太傅，夺了他的丞相职权。王陵只得告病回家。然后又让审食其为左丞相，居中用事。陈平、周勃虽然不服，也只好顺从。吕后这些做法遭到刘氏宗室和大臣的激烈反对。
吕雉追封他已故的两个哥哥，大哥吕泽为悼武王，吕释之为赵昭王，后又封侄吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，追尊父吕文为吕宣王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，将吕禄的女儿嫁给刘章，封刘章为朱虚侯，封吕释之的儿子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕台去世后，谥号肃王，封其子吕嘉代吕台为吕王。又封其妹吕媭为临光侯，侄子吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕后先后分封吕氏家族十几人为王为侯。
后来少帝刘恭略微懂事时，偶然听说自己的母亲已经死了，自己并不是皇后的亲生儿子，就口出怨言，说“太后怎么能杀死我的母亲却把我说成是皇后的儿子呢？我现在还小，等长大成人后我就造反。”吕雉听到这件事以后很担心，害怕他将来作乱，于是废了刘恭的帝位，并暗中杀了他，改立常山王刘义为皇帝，改名叫刘弘。
但是人终究是会死的，吕后不知什么情况就病倒了，有人说是被犬咬了，得了狂犬病，但是深宫里有哪会有犬？在吕后病危之时，下令任命侄子赵王吕禄为上将军，统领北军；吕产统领南军。并且告诫他们“汉高帝平定天下以后，与大臣订立盟约：不是刘氏宗族称王的，天下共诛之。现在吕氏称王，刘氏和大臣愤愤不平，我很快就死了，皇帝年轻，大臣们可能发生兵变。所以你们要牢牢掌握军队，守卫宫殿，千万不要离开皇宫为我送葬，不要被人扼制。”最终吕雉还是病死了，终年六十二，与汉高祖合葬长陵，吕后想着自己死后吕氏能继续执政就把陵墓建的比刘邦的还要大。
吕后病危之时，陈平正在家中静坐思量，有人找上门来，此人是著名的儒生辩士陆贾，此人很早就跟随刘邦。陆贾说“当天下平定时，人们关注的是臣相，当天下危急时，人们关注的是将军。如果臣相和将军联合，那么大家就会依附，天下即使有变，权力也不会分散！现在天下就在丞相和太尉两位的掌控中，丞相为何不主动和太尉周勃多交往呢？”陆贾此言正中陈平心怀，于是拿出五百金为周勃祝寿，周勃也投桃报李，从此将相和！后来周勃用陈平之计，通过一个吕禄信得过的朋友，劝说他交出将军印信，把军队交给周勃，吕禄果然中计，把兵权交给了周勃。
吕后崩后留下诏赐给各诸侯黄金千斤，将、相、列侯、郎、吏都按官阶赐给黄金。大赦天下。让吕王吕产担任相国。让吕禄的女儿做皇后。
但是天命不可违，齐王刘襄起兵发难于外，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王遂群起而杀诸吕，吕氏一族男女“无少长皆斩之”吕氏家族再如当年吕不韦之下场。诛灭吕氏势力后，大臣们认为吕雉所立的少帝和另外两个刘盈庶子均不是刘盈亲生，于是先废后杀少帝刘弘，并在刘姓皇族选择一位皇位继承人。考虑的重点就是其母亲，必不能有一个势力强大的娘家，于是迎立当时封为代王的刘恒继承帝位。
此又和许负所预言完全一样，后来周勃之子周亚夫出任河内太守，请许负看相，许负预言他3年后当封侯，封侯8年出将入相，再过9年后饿死。周亚夫不信，驳斥其说，许负指着周亚夫的嘴巴说“有从理入口，此饿死法也！”后来果然应验。