上杉将军家治下的地盘虽大，但是过于狭长，其中不少领国还需要进行防守。
尤其是北陆道诸国中的越中、能登、加贺三国，如今正被朝仓家叛臣以及姐小路家所牵制。使得柿崎景家、中条景资、山本寺定长、桃井义孝、椎名景直等人无法出兵经海路与上杉谦信、八条景定进行合流。
不论是皇室、公卿，还是幕府、各地武家，谁都没有想到，江北十寺的一向一揆众会与浅井长政联合起来，敢冒天下之大不韪，公然将比叡山延历寺进行烧讨。
永禄十二年，十一月二十日。
津田算正、左武义昌、的场昌长等人率杂贺众、根来众四千五百余军势进入大和境内，并携带着三千挺铁炮以及一百挺大铁炮。
为了彻底消除六角义治不断袭扰山城、大和两国的境目地带，长尾为重、直江景纲二人在获得上杉谦信的许可下与杂贺众、根来众合兵一处后，一同出兵尹贺。
于是，长尾为重就推荐京都所司代直江景纲来担任总大将一职，养子长尾景秋担任军监，楠木正虎担任军粮奉行，十市远长担任先导役，和久宗是担任小荷驮奉行，左武义昌、的场昌长等杂贺众为游军，以两万余军势从大和出阵。
上杉军在踏入尹贺国境之后进展非常顺利，连克柏原城、延木城、比奈知城、有纲城、名张城等邻近尹贺、大和两国境目地带的城池兵砦，并讨取大江贞清、大井守高、中野助左卫门等尹贺一国的有力国人领主。
一之宫城城主森田康治在得知上杉军大举攻入尹贺一国后，见势不妙，当即向上杉军主动开城投降，以免家名断绝。
身在植田城的六角义治听闻尹贺南部境目地带的城池兵砦大都被上杉军攻落后，连忙命六角义定、六角贤永、山中氏俊等人联合城户弥左卫门、竹野谷左近、町井贞信、志村资则、加藤将监、植田光次等尹贺诸将，前去阻遏上杉军进入尹贺一国腹地的势头，自己还亲率一百余马廻众随同行动。
直江景纲毕竟是上杉将军家的宿老重臣之一，作战经验与六角义治相比还是显得非常丰富的。他深知此次是一举歼灭尹贺众、甲贺众有生力量的大好时机，便在千贺原一带布下阵势。同时，直江景纲还让长尾景秋、津田算正率四千五百余军势进驻附近的一之宫城，确保自己侧翼的安全。
六角义定、六角贤永、山中氏俊等人自知己方兵力与上杉军相较还是显得有些寡少，甚至还没有多少铁炮。
故而，六角义定、六角贤永、山中氏俊等人在商议一番后，决定兵分两路，一路由六角贤永、山中氏俊、城户弥左卫门、竹野谷左近、町井贞信等人率领，前去羊攻一之宫城；六角义治、六角义定、志村资则、加藤将监、植田光次等人则是率本队与上杉军在千贺原一带进行对峙。
然而，六角义治还是对尹贺众的战力过于高看了。
长尾景秋、津田算正联合森田康治，以两千挺铁炮的不间断射击，一举击溃了六角军的偏师。六角贤永、山中氏俊二人在城外被上杉军当场狙杀，城户弥左卫门、竹野谷左近、町井贞信等人见上杉军拥有大量铁炮守城后当即放弃了牵制这支上杉军的想法，便仓促率军逃回北尹贺。
另一方面，直江景纲在探知不远处的六角军仅有六千余众后，直接下令直江重纲、筱井正信、十市远长等部率先向六角军发起冲击。同时，他还令婿养子直江信纲率坂田采女、折下外记、宇津小三郎等一百余名骁勇善战的直江家徒步武士随后跟进；左武义昌、的场昌长等杂贺众迂回至六角军侧翼，伺机用铁炮狙杀六角军主要武将。
很快，上杉、六角两军就在千贺原展开大战。
但经过几回合的交战下来，六角军很快就被上杉军压制，最终志村资则、加藤将监、植田光次等尹贺诸将先后被上杉军所讨取，而六角军残余各部也是兵疲力尽，濒临崩溃。
就在这时，突然东风大起，六角军本阵的旗帜、马印或被刮倒，或被折断。
六角义治顿时心生退意，便准备下令各部退回尹贺、近江两国的境目地带，准备在群山之中继续与上杉军纠缠。
可六角义治还没来得及下令撤军之际，左武义昌、的场昌长等杂贺众已经迂回至六角军本阵的侧翼，朝着六角义治的方向用铁炮集火射击，随即集中了六角义治的左臂。
六角义治麾下的马廻众急忙将六角义治扶起，向着北尹贺菊永城疾驰而逃，完全不顾其余六角军各部的死活。
在六角义治逃离战场后，就只剩下六角贤永、管秀政、黑川玄蕃左、河井公左卫门、木户小太郎等南近江出身的六角家武将还在继续奋战。
尽管六角军一度与上杉军打得不分伯仲，但在左武义昌、的场昌长等杂贺众的铁炮集火之下措不及防，阵势大乱，很快就失去了战斗能力而四散而逃。
直江重纲、筱井正信、十市远长等部也趁机展开追击，斩获的首级更是多达两千余。
最后，仅有六角贤永、管秀政、黑川玄蕃左等人带着十余名骑马武士狼狈而逃，河井公左卫门、木户小太郎、美浓部源五、下山甲斐守等六角家家臣皆在逃亡途中被上杉军追上讨取。
上杉军在千贺原之战获胜后，直江景纲率军趁胜追击，兵锋直指菊永城。邻近的织田领大为震动，柴田胜家当即派遣左久间信盛、森可成、进藤贤盛、永原重康等将分别率军进驻长野城、小川城、泷川城、和田城、朝宫城等南近江境目地带的城池兵砦，以防上杉军越过国境攻入近江。
正所谓屋漏偏逢连夜雨。
正当六角义治愈发窘迫之际，尹贺上忍三家可不愿意为了六角义治一人付出太大的代价，藤林保丰、百地泰光、服部保长三人毫不犹豫的抛弃了六角义治，选择向上杉军投降，并愿意充当上杉军的先导役，引导上杉军围攻六角义治所在的菊永城。