永禄五年，七月。
三好长庆还没来得及为击退六角家、金吾畠山家两面夹击而感到高兴，很快就有两个噩耗传来——三好长庆唯一的儿子三好义兴因突患黄疸而病逝于芥川山城，享年二十一岁；三好长庆先前所拥立的管领细川氏纲也在三好义兴病逝后不久也紧随而去。
这对于三好长庆来说精神打击非常之大，尤其是三好义兴的英年早逝，让他几乎悲痛欲绝。因为在前不久，三好长庆接连失去了两位担当家中柱石的弟弟，如今又痛失唯一的儿子。三好长庆在经过接二连三的重大打击后，一直处在精神恍忽的状态中，在处理家中事务的时候已经失去了理智，就连身体状况也是每况愈下，之后就一病不起了。
三好义兴可以说是三好家上下皆认可的最为理想的未来家督。因为他不仅擅长领兵作战，还擅长处理家中政务，将大大小小的事务都打理的井井有条，他甚至还与征夷大将军足利义辉之间的关系非常和睦，就连朝廷公卿们也对这个‘扶桑副王’之子的印象非常不错，皆认为他是一个非常有教养的人，与那些田舍武士完全不同。
自从三好长庆将自己的居城迁至饭盛山城后，就将原先的本据芥川山城交由三好义兴来治理。这就等于三好长庆搬离了芥川山城后就已经与隐居没有什么太大的区别，让三好义兴从事实上接过三好家的家督之位。
随着三好义兴的突然病逝，三好家在京畿诸国中的威势也在不断下降，甚至在教兴寺一战后夺取的领地也开始有了不稳的迹象。
值得三好长逸、三好政康、岩城友通、松永久秀等三好家重臣们庆幸的是，执金吾畠山家牛耳的游左信教、安见宗房等人将现任金吾畠山家家督畠山高政流放，拥立了亲三好家的畠山政尚为家督，使得三好家在纪尹方向的压力顿时减轻了许多，同时也能腾出手来稳定山城、丹波、河内、和泉、大和等国的局势。
虽然三好长庆长期处于精神恍忽的状态，但是难得也会清醒一下。因为，如今的三好家还后继无人，世子之位空悬。
三好长庆为了尽可能的平衡家中各方势力，就选了自己弟弟十河一存之子十河重存来作为自己的养子，并让其更名为三好义继。
可三好长庆却忘了一点，他如今已是病入膏肓，而自己制定的继承人三好义继又过于年轻，并没有处理政务的经验，更没有弹压各地反对势力的能力，就使得家中的大权尽数落到了四位重臣的手中——三好长逸、三好政康、岩城友通、松永久秀。
之后，在一片酷暑之中，无法离开寝殿的三好长庆就躺在病榻之上，只好将家督之位正式交给了三好义继，自己也从名义上和实际上隐居。同时，三好长庆还不忘指认三好长逸、三好政康、岩城友通三人为三好义继的后见役，来辅左三好义继处理家中政务和与邻国大名进行交涉。
之所以三好长庆没有将重臣之一的松永久秀列在三好义继的后见役名单之中，主要还是想让松永久秀全心全意去攻略大和一国，不让他被那些繁杂的政务分心。因为大和的有力国人领主筒井家长期与三好家为敌，更有传言筒井家还得到了六角家的暗中支援，这就让三好长庆不得不防。
而另一方面，由于三好家处在四分五裂的边缘之际，被上杉家拥立的另一位金吾畠山家家督畠山常重在里见义尧、清水康英、九鬼澄隆、九鬼嘉隆、向井政重、冈部贞纲、富永彦兵卫尉、小浜景隆、堀内氏虎、有马孙三郎、三鬼新八郎等将的护送下，进驻东纪尹牟娄郡长岛城。这就使得在纪尹一国中同时出现了两位金吾畠山家家督。
但如今的三好家已经没有余力来管纪尹一国的闲事了，把持三好家大权的三好三人众见上杉家并没有派遣家中重臣或者能征善战的勐将进入东纪尹，于是就对此视而不见听而不闻。毕竟他们三人非常清楚如今的三好家根本不是上杉家的对手，若是三好义兴、三好义贤、十河一存等人皆在人世，再加上三好长庆没有病入膏肓的状态下，还能与上杉家一战。
可如今就大不一样了，三好家的军事支柱三好义贤、十河一存皆不在人世，就连众望所归的三好义兴都突然病逝，这就让三好家上下人心惶惶不可终日。
三好三人众可不打算在这个当口与上杉家交恶，因为越前朝仓家与上杉家是长期的同盟关系，先前上杉家派遣水军众还协助朝仓家侵攻若狭一国，万一上杉家与朝仓家联手出兵从北陆道南下的话，很难保证足利义辉不会做出落井下石的事情。
于是，三好三人众为了三好家的存亡，在商议了一番后就做出了一个他们自以为非常‘机智’的决定——请求足利将军家补任上杉谦信为志摩、远江两国守护职；授予白伞袋、朱柄伞两样免许给畠山常重；认可八条景定之子今川氏定继承今川家家名，授予其屋形号、朱柄伞两样免许，并授予其御相伴众的役职；授予毛毡鞍覆、白伞袋两样免许给八条景定女婿宇都宫定纲；从纪尹析牟娄郡复置熊野国，新设熊野守护一职，并由上杉谦信来担任首任熊野守护。
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不仅如此，三好三人众还让三好家重臣之一的大西赖武再一次出使江户城，将三好义继有意请上杉谦信补任管领役职之事告知上杉家。
毕竟京兆细川家与三好家结怨太深，如今细川氏纲膝下无子而绝嗣，三好三人众情愿将管领的役职让给上杉家都不愿让细川晴元之子细川信良来补任。
然而，令三好三人众万万没有想到的是，上杉谦信在八条景定、上杉景信、直江景纲、加地春纲、斋藤朝信、山吉丰守等人的劝谏下，并没有接任管领的役职，只是接受了志摩、远江、熊野三国的守护职。
因为上杉家的重臣们都不打算接手这个烫手的山芋，如今的上杉家就连纪尹、和泉、河内、大和、摄津、山城等京畿诸国中的任意一国都没有兼并，怎么能贸然接任管领的役职呢？
与其遥领管领的役职，倒还不如专心攻略陆奥一国，南部家还在不断蚕食鲸吞高水寺斯波家的领地，若是对此视若无睹的话，南部家必然会伺机侵攻陆前、羽前等国。